ИНФОРМАЦИОННОЕ ПИСЬМО

Центра экологии и эпидемиологии гриппа, Национального центра по гриппу ВОЗ, Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского

ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

«О заболеваемости гриппом и ОРВИ в России и мире в эпидемическом сезоне

2018-2019 гг. (с 40 недели 2018г. по 25 неделю 2019г.)»

В рамках осуществления эпидемиологического надзора за циркуляцией вирусов гриппа в РФ Центр экологии и эпидемиологии гриппа (ЦЭЭГ), Национальный центр по гриппу, сотрудничающий с ВОЗ (НЦГ), Института вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России в сотрудничестве с 10 опорными базами, представленными Территориальными управлениями и ФБУЗ «Центрами гигиены и эпидемиологии» Роспотребнадзора в Европейской части (гг. Новгород Великий, Липецк, Владимир, Ярославль, Пенза и Чебоксары), на Урале (г. Оренбург), в Сибири (г. Томск)  и на Дальнем Востоке (гг. Владивосток и Биробиджан), провели изучение особенностей циркуляции вирусов гриппа А и В в сезоне 2018-2019 гг., анализ их биологических и молекулярно-генетических свойств, чувствительности к противовирусным препаратам. В «Информационном письме» представлены особенности развития эпидемий гриппа на отдельных территориях РФ и в некоторых странах Северного полушария, а также современная ситуация по случаям инфицирования людей вирусами гриппа птиц.

1. Активность вирусов гриппа на территориях, сотрудничающих с ЦЭЭГ.

Заболеваемость гриппом и ОРВИ. На сотрудничающих с ЦЭЭГ территориях превышение эпидемического порога заболеваемости ОРВИ по отношению к среднему показателю по РФ (72,6 на 10 000 населения) регистрировали с 4 недели 2019г., т.е. в более ранние сроки по сравнению с предыдущим сезоном 2017-2018гг.: рост показателей был отмечен с первых недель 2019г., максимальные показатели – на 5 неделе и снижение  ниже порогового значения – к 10 неделе (Рис.1).

Превышения показателей заболеваемости ОРВИ выше эпидемических пороговых различались по городам и возрастным группам: по совокупному населению – Великий Новгород (в период 4-8 недель), Владимир (47,48,51,2-8), Ярославль (7), Пенза (50),  Чебоксары (2), Оренбург (5-7), Томск (2-6), Владивосток (2,4,5-8),  Биробиджан (3-6); у детей от 0 до 2 лет – Великий Новгород (5-7, 11,13,15,16), Липецк (~45), Владимир (45,49,50,2-6,12), Владивосток (2), Биробиджан (3-6); у детей от 3 до 6 лет – Великий Новгород (5-7), Липецк (45,48,49,51,52,2-6,9), Владимир (2-7), Ярославль (45,46,52,4,6-8), Оренбург (5-7), Томск (3-5), Владивосток (5,6), Биробиджан (45,46,51, 3-6); 7-14 лет – Великий Новгород (5-7), Липецк (9), Владимир (2-6), Ярославль (52, 4, 6-8), Чебоксары (2), Оренбург (6,7), Томск ( 2-5),  Владивосток (49),  Биробиджан (45, 3-5); 15 лет и старше - Великий Новгород (40, 41, 4-8),  Владимир (48, 2-8, 23), Ярославль (7), Пенза ( 48, 50), Чебоксары (40-44, 46-52, 2,3,5,6,20,22-24), Оренбург (3-9), Томск (2-7), Владивосток (8,9) и Биробиджан (4,5).

Рисунок 1. Динамика средних показателей заболеваемости гриппом и ОРВИ по совокупному населению на 10 опорных базах ЦЭЭГ в  сезонах 2018-2019гг. (---) и 2019-2020гг. ()

По продолжительности  эпидемического подъема: наиболее вовлеченными в эпидпроцесс по совокупному населению были города – Владимир (10 недель), Владивосток (6), В.Новгород и Томск (5); у детей 0-2 лет – Владимир (9) и В.Новгород (7); 3-6 лет – Липецк (11), Ярославль (7) и Биробиджан (7); 7-14 лет – Ярославль (5) и Пенза (5); 15 лет и старше – Чебоксары (20), Владимир (8) и В. Новгород (7).

Наиболее высокие показатели заболеваемости регистрировали у детей 0-2 лет (321,7 на 10 тыс. населения) и 3-6 лет (300,3), при этом показатели были ниже по сравнению с предыдущим сезоном (367,5 и 323,3 соответственно) (Табл.1). Заболеваемость гриппом и ОРВИ школьников была также ниже по сравнению с предыдущим годом, но более высокой по сравнению с 2016-2017гг. (121,8, 140,0 и 63,2 соответственно), а показатели взрослого населения - практически сравнимы  (23,3 и 24,4 соответственно). Средние показатели по совокупному населению незначительно отличались между сезонами и составили 56,6 и 60,3 соответственно.

Госпитализация пациентов с диагнозом «грипп». Первый случаи с клиническим диагнозом «грипп» был отмечен на 44 неделе 2018 г. (в группе 7-14 лет) и к концу года общее число госпитализаций составило 90, что значительно больше по сравнению с предыдущим сезоном (только 10). Последний случай был зарегистрирован на 21 неделе 2019г. (в группе 7-14 лет). Продолжительность периода составила 30 недель.

Таблица 1

Средняя заболеваемость гриппом и ОРВИ по 10 городам РФ, опорным базам ЦЭЭГ, в период с 40 недели 2018г. по 25 неделю 2019г.

Рост числа случаев был отмечен со 2 недели 2019г. с максимальными показателями в период 5-6 недель (всего – 611). В период всего эпидемического сезона поступила информация о 2367 случаях, что сравнимо с предыдущим сезоном (2734 и значительно меньше по сравнению с 2016-2017гг. - 4320); в 1912 (81%) случаях пациенты были  госпитализированы.

Частота госпитализаций в возрастных группах распределилась следующим образом: 0-2 года – 16,0% (в прошлом - 15,0%), 3-6 лет –19,0% (19,0%), 7-14 лет – 13,0% (11,0%), 15 лет и старше  – 52,0% (55,0%). Сохраняется тенденция регистрации большего числа случаев госпитализации в возрастной группе 15 лет и старше.

Мониторинг случаев ТОРИ (по данным ЦЭЭГ, г. Москва). За отчётный период в группу ТОРИ было включено 56 пациентов с тяжёлыми и средне-тяжёлыми формами гриппоподобных заболеваний. Сопутствующие заболевания: ИБС – 5 пациентов, ХОБЛ – 3 пациента, дыхательная недостаточность, диабет (3), хронический гастрит (2), эзофагит, язва желудка, ожирение, нарушение иммунитета, лимфолейкоз, хроническая алкогольная интоксикация и др.  Возрастное распределение: от 0 до 12 мес. – 16 человек (29%), 1-4 года – 15 человек (27%), 5-14 лет – 5 человек (9%), 15-64 года – 14 человек (25%), 65 лет и старше – 6 человек (10%). Распределение по полу: 33 мужчин и 23 женщин (в т.ч., 2 – беременные). Один пациент, 35 лет, хронический алкоголизм – с летальным исходом (диагностирован A(H1N1)pdm09).

По данным лабораторной диагностики, у пациентов с ТОРИ диагностирован грипп в 6 случаях (4 – A(H1N1)pdm09, 1 - A(H3N2) и 1 -  типа В). Было выделено 2 штамма  вирусов гриппа (1 - A(H1N1)pdm09 – А/Москва/31/2019 и 1 штамм вируса гриппа В – В/Москва/5/2019). Диагностировано 40 случаев ОРВИ (3 – парагриппа, 1 - аденовирусной инфекции, 8 - РС-инфекции, 8 - риновирусной инфекции, 3 - метапневмовирусной инфекции, 1 – коронавирусной инфекции).

Летальные случаи. В ЦЭЭГ поступила информация и клинический материал  (носоглоточные смывы, ткани трахеи, легкого) от 7 пациентов, умерших от гриппозной инфекции, этиологически связанной с вирусами гриппа A(H1N1)pdm09 (6) и A(H3N2) (1). гг. Великого Новгорода – 1 пациент (жен., 28 лет., январь 2019г.); Владимира - 1 пациент (жен., 64 лет,  январь 2019);  Биробиджана - 3 пациента (жен., 73г.,  январь 2019г.; жен., 79 лет, январь 2019г., жен., 78 лет, февраль 2019г.); Пензы – 1 пациент (жен.. 7 лет, апрель 2019г.) и Владивостока – 1 пациент, жен., 61 года.  Длительность заболевания до летального исхода – от 4 до 11 дней.

От одного пациента вирусологи г.Владивостока выделили штамм вируса гриппа A(H1N1)pdm09 – А/Владивосток/107/2019. По антигенным свойствам штамм был близко соответствовал свойствам вакцинного вируса А/Мичиган/45/2015 (H1N1)pdm09.

Все умершие не имели в анамнезе вакцинации против гриппа и раннего лечения противовирусными препаратами. У всех пациентов гриппозная инфекция осложнилась пневмонией (в диагнозе – вирусно-бактериальная, 2-долевая, бронхопневмония, 2-х сторонняя полисегментарная), что явилось причиной летального исхода.

Диагностика гриппа и ОРВИ. Динамика частоты положительных проб на вирусы гриппа A(H3N2), A(H1N1)pdm09 и В, а также некоторых возбудителей других ОРВИ в клинических материалах представлена на Рис.2.

Единичные случаи вирусов гриппа начали детектировать в ноябре 2018г., и их число к концу года (52 неделя) возросло до 15,3% с долей активности A(H1N1)pdm09 – 6,8%, A(H3N2) – 8,3% и В – 0,2%. Стойкая тенденция к росту была отмечена со 2 недели 2019г.;  максимальное число положительных проб на вирусы гриппа регистрировали на 5 неделе 2019г. (36,5%)  с долей A(H1N1)pdm09 – 23,7%, A(H3N2) - 12,7% и В – 0,1%. До 12 недели 2019г. большую активность отмечали в отношении вируса гриппа A(H1N1)pdm09, а затем – A(H3N2). Необходимо отметить крайне низкую активность вируса гриппа В на протяжении всего сезона. Последние положительные находки на вирусы гриппа были отмечены на 20 неделе (A(H3N2)) и 21 неделе (грипп В).

Рисунок 2. Динамика детекции вирусов гриппа и некоторых возбудителей ОРВИ в клинических материалах в эпидемическом сезоне 2018-2019гг. в ЦЭЭГ и на его опорных базах

В период всего эпидемического сезона долевое участие вирусов гриппа по совокупности данных всех лабораторных методов составило: A(H1N1)pdm09 – 53,0%. A(H3N2) –46,0%, В – 1,0%.

В структуре циркулирующих респираторных вирусов негриппозной этиологии необходимо отметить риновирусы, активность которых была более высокой, особенно осенью 2018г. (40-45 недели) и летом 2019г. (22-25 недели).

В ЦЭЭГ, г.Москва и на 10 сотрудничающих с ним опорных базах проведены исследования  клинических материалов по диагностике гриппа и ОРВИ, объем которых составил в целом 13 443 образца, в том числе: ПЦР – 11 412 (грипп) / 6 401 (ОРВИ) образец, МИФ – 4 076 образцов, изоляция штаммов на клетках культуры ткани MDCK, MDCK-SIAT1 и куриных эмбрионах – из 1798 образцов  (носоглоточные смывы, аутопсийный материал) (Табл.2).

Таблица 2

Диагностика гриппа и ОРВИ в ЦЭЭГ и 10 опорных базах, сотрудничающих с ЦЭЭГ, в период октября 2018г. – июня 2019г. (с 40 недели 2018 по 25 неделю 2019)

534 / 8,3*  - другие ОРВИ, в том числе  137 -  метапневмовирусной инфекции, 81 – бокавирусной  инфекции, 94 – коронавирусной инфекции, 214 случаев  микоплазмы пневмонии и 8 случаев хламидийной инфекции;

н/и** - не исследовали

Частота положительных на грипп проб, по данным всех методов, составила 16,5%, при этом более часто гриппозную инфекцию детектировали методом ПЦР (17,9%); эффективность изоляции в чувствительных культурах (MDCK, MDCK-SIAT1 и куриных эмбрионах была высокой и составила – 25,4% , что сравнимо с предыдущим годом (26,3%).

В структуре детектированных случаев ОРВИ негриппозной этиологии, по данным МИФ, парагрипп выявляли в 12,0% (в предыдущем сезоне – 16,4%), аденовирусы – 9,2% (6,5%) и РС-вирус – 4% (4,7%); по данным ПЦР в 9,0% (7,8%) была детектирована риновирусная инфекция.

В Табл.3 представлены данные по изоляции штаммов в ЦЭЭГ, г.Москва и вирусологических лабораториях ФБУЗ «Центров гигиены и эпидемиологии» сотрудничающих лабораторий, а также передачи материалов в ЦЭЭГ для выделения штаммов и проведения исследований по изучению их биологических и молекулярно-генетических свойств. Необходимость в запросе материалов была связана с крайне низкой эффективностью изоляции штаммов вирусов гриппа A(H3N2) на MDCK, что потребовало введение культуры клеток MDCK-SIAT1, обогащенной дополнительно чувствительными рецепторами. Кроме того, для культивирования этой линии и постановки РТГА с выделенными изолятами,  необходимы были дополнительные дорогостоящие реагенты.

Таблица 3

Объем исследований по изоляции (с 40 недели 2018г. по 25 неделю 2019г.) эпидемических штаммов вирусов гриппа в ЦЭЭГ, Москва и в сотрудничающих с ним вирусологических лабораториях

Необходимо отметить, что активность вирусологических лабораторий по изоляции эпидемических штаммов из клинических материалов и передача материалов различались и, прежде всего, это связано с обеспеченностью и способностью сотрудников проводить такие исследования.  В ЦЭЭГ из переданного материала было выделено 65 штамма (эффективность – 22,0%) и рекультивировано 90 из 97 (93,0%), что выше по сравнению с предыдущим сезоном.

Особенности циркуляции вирусов гриппа на разных территориях РФ. Этиологию эпидемических подъемов заболеваемости в сезоне 2018-2019гг., определяли 2 вируса гриппа – A(H1N1)pdm09 и A(H3N2), активность вируса гриппа В была крайне низкой. Долевое участие вирусов гриппа несколько отличалось, и на разных территориях РФ распределилось следующим образом  (Табл.4).

Таблица 4

Суммарная диагностика гриппа (МИФ, ПЦР и изоляция) в ЦЭЭГ и в сотрудничающих с ним вирусологических лабораториях в период с 40 недели 2018г. по 25 неделю 2019г.

Большую активность вируса гриппа A(H1N1)pdm09 регистрировали в гг. В.Новгороде, Оренбурге, Владивостоке и Биробиджане;  A(H3N2) – в гг. Москве, Ярославле, Пензе, Чебоксарах и Томске; социркуляцию обоих вирусов гриппа А – в гг. Липецке и Владимире.

Антигенные свойства эпидемических штаммов вирусов гриппа (Табл.5). Результаты антигенной характеристики 375 штаммов, выделенных в декабре 2018 -  мае 2019гг., определили родство 243 штаммов вируса гриппа A(H1N1)pdm09 с эталоном А/Мичиган/45/2015 (входил в состав гриппозных вакцин в сезоне 2017-2018г.); штаммы взаимодействовали с сывороткой к этому вирусу от 1/8 (0,4%) до полного гомологичного титра. 86% штаммов вируса гриппа A(H3N2) имели близкое родство с эталоном А/Гонконг/5738/2014 (подобных вакцинному штамму А/Гонконг/4801/2014) и взаимодействовали с сывороткой к этому вирусу от 1/4 (21,0%) до полного гомологичного титра; 16 штаммов реагировали с референс-сывороткой до 1/8 гомологичного титра. Такая же гетерогенность была прослежена по отношению с референс-сывороткой к A/Сингапур/INFIMH-16-0019/2016; 8 штаммов вируса гриппа типа В были родственны эталону В/Пхукет/3073/2013 (линии В/Ямагата-подобных, входил в состав 4-валентных гриппозных вакцин) и взаимодействовали с сывороткой к этому вирусу до полного гомологичного титра. Восемь штаммов вируса гриппа В были типированы как В/Виктория подобные, причем, 7 из них были близки к эталону В/Брисбен/60/2008, один – к В/Колорадо/06/2017.

Таблица 5

Антигенная характеристика эпидемических штаммов вирусов гриппа, выделенных в ЦЭЭГ и сотрудничающих территориях в эпидемическом сезоне 2018-2019гг.

* - Вакцинные штаммы в составе трехвалентных препаратов

Чувствительность эпидемических штаммов к противогриппозным препаратам. Изучена чувствительность эпидемических штаммов вирусов гриппа A(H1N1)pdm09 (45), A(H3N2) (19) и гриппа В (6) к препаратам с антинейраминидазной активностью. Все из изученных штаммов проявили чувствительность к озельтамивиру и занамивиру. Штаммы были выделены в гг. Москве (55), В. Новгороде (1), Ярославле (1), Липецке (1), Томске (4), Владивостоке (4), Биробиджане (1) и Махачкале (3), в том числе от беременных (24), пациентов с ТОРИ (2) и в случае с летальным исходом, штамм вируса A(H1N1)pdm09 от пациента из Владивостока.  Все из изученных штаммов хорошо ингибировались препаратами в концентрациях, рекомендованных ВОЗ.

Один штамм вируса гриппа A(H1N1)pdm09 (A/Москва/246/2018), изолированный в г.Москве, проявил высокую чувствительность к ремантадину (данные генетического анализа носоглоточного смыва, подтверждение снижения активности в культуре клеток MDCK , с последующей постановкой ИФА).

Рецепторная специфичность эпидемических штаммов. Методом твердофазного сиалозидферментного анализа, основанного на определении взаимодействия рецептор-связывающего сайта (РСС) НА1 вируса с аналогами клеточных рецепторов, 8 синтетическими сиалогликополимерами (СГП), углеводная часть которых, связанная с биотинилированным акриламидным полимером (молекулярная масса 30 кДа), содержит как неразветвлённые, так и разветвлённые сиалогликаны (Lectinity Holding Inc., Москва, Россия), проведено изучение 9 штаммов вируса гриппа A(H1N1)pdm09.

Для оценки РС использован параметр W3/6, который характеризует превышение α2-3 рецепторной специфичности (α2-3-РС) над α2-6-РС и рассчитывается по формуле:

W3/6 = [d(3’SL) + d(3’SLN)]/[d(6’SL) + d(6’SLN)],

где d – сигнал оптической плотности в СФА, соответствующий данному СГП, за вычетом фонового значения [1]. Наряду с оценкой РС вируса гриппа А(H1N1)pdm09 по параметру W3/6 сродство вируса к каждому из 8 СГП выражали в процентах (Р) от суммарного сигнала оптической плотности, соответствующего всем 8 СГП:

P = (di/∑di) ∙ 100,

где P – вклад каждого CГП в рецепторную специфичность вируса, di – сигнал оптической плотности для соответствующего СГП, ∑di – суммарный сигнал оптической плотности, соответствующий 8 СГП.

В Табл.6 представлены результаты сродства изученных штаммов со спектром сиалогликополимеров. Полученные результаты показали, что штаммы обладают рецепторной специфичностью, характерной для вирусов гриппа человека (W_3/6 <1), причем наибольшее сродство вирусы проявили к сиалогликополимерам 6’SLN и Su-6’SLN.

Молекулярно-генетические исследования. Изучены генетические свойства 34 эпидемических штаммов вирусов гриппа, выделенных на разных территориях РФ (Табл.7).

14 штаммов вируса гриппа A(H1N1)pdm09 были представлены разными генетическим подгруппами, которые различались по отдельным мутациям. Для группы 6В.1 (референс-вирус А/Мичиган/45/2015) характерны замены S162N и I216T. В популяции штаммов 2018-2019гг. отмечена некоторая гетерогенность с появлением новых подгрупп: 6B.1A – характерные мутации S74R, S164T и I295V; 6В.1А5 - 6B.1A+S183P, N129D и N260D; 6В.1А6 - 6B.1A+S183P, T120A. Кроме того, штамм А/Грозный/99/2019 имел дополнительно замену G140R. Несмотря на такие различия все штаммы имели близкое родство по антигенным свойствам с А/Мичиган/45/2015 и взаимодействовали с сывороткой до 1/2- полного гомологичного титра.

Таблица 6.

Средние показатели сродства эпидемических штаммов вируса гриппа А(H1N1)pdm09, выделенных в эпидемическом сезоне 2018-2019гг., к сиалогликополимерам

Все из числа изученных штаммов вируса гриппа A(H3N2) были отнесены к генетической группе 3C.2a, которые несли замены в гемагглютинине (HA1) L3I, N128T, N144S (ответственны за потерю потенциального сайта гликозилирования), N145S, F159Y, K160T (ответственны за приобретение потенциального сайта гликозилирования), P198S, F219S, N225D и Q311H , что определило их родство с A/Гонконг/5738/2014. В тоже время, штаммы имели дополнительные замены N171K,  K92R (характерны для  референс-вируса А/Сингапур/INFIMH-16-0019/2016, подгруппа 3С.2а1)  и H311K, которые определили их принадлежность к подгруппе 3С.2а1b, представители которой доминировали в эпидемическом сезоне 2018-2019гг. (референс вирус -  A/Эльзас/1746/2018).

Популяция штаммов вируса гриппа В была представлена обеими эволюционными линиями. Среди 2 штаммов линии В/Виктория-подобных – один штамм содержал 2 делеции в HA1 (162 и 163 положения) и один штамм – три делеции (162-164); штамм был выделен от пациента, заболевшего на Филиппинах (чаще детектируют в странах Азии и Африки).  Оба штамма по антигенным свойствам имели близкое родство с референс-вирусом В/Брисбен/60/2018 и один из них – с В/Колорадо/06/2017. Два других штамма вируса гриппа В имели близкое родство с референс-вирусом B/Пхукет/3073/2013 (линия В/Ямагата, ветвь 3).

Таблица 7

Принадлежность к генетическим группам эпидемических штаммов вирусов гриппа, циркулировавших в сезоне 2018-2019гг.

В рамках международного сотрудничества с ВОЗ, Национальный центр по гриппу ВОЗ Института вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России передал 106 штаммов вирусов гриппа A(H1N1)pdm09, A(H3N2) и В, выделенных на разных территориях России, в Международные центры по гриппу - Сотрудничающий Центр ВОЗ по Надзору, Эпидемиологии и Контролю за гриппом Центров по контролю за заболеваемостью и профилактике (CDC&P), Атланта, США и во Всемирный Крик Центр по гриппу, Лабораторию Милл Хилл, Лондон, Великобритания для включения данных в международный мониторинг и выработки рекомендаций по составу гриппозных вакцин (Табл.8).

Таблица 8.

Список штаммов, отправленных в рамках международного сотрудничества в Сотрудничающие центры по гриппу ВОЗ в сезоне 2018-2019гг.

2. Ситуация в зарубежных странах.

Активность вирусов гриппа и их распространение. В странах Северного полушария рост активности вирусов гриппа начали регистрировать в октябре-ноябре 2018г. и их пиковую активность в период конца января-начала февраля 2019г.[1,2].  Этиологию эпидемических подъемов заболеваемости в этот период определяли штаммы вирусов гриппа A(H1N1)pdm09, A(H3N2) и В, причем их долевое участие несколько различалось по странам и континентам. Максимальное число положительных проб на вирусы гриппа было отмечено в период 6 недели 2019г. (32,0%) с доминирующей активностью вирусов гриппа A - 98,6% (в том числе, A(H1N1)pdm09 – 65,0% и  A(H3N2) – 35,0%). В период последующих недель, практически до конца эпидемического подъема заболеваемости,  активность вирусов гриппа А оставалась высокой: на 9 неделе 2019г. число положительных проб на грипп составило 29,0%, доля вирусов гриппа А – 97,0% (в том числе, A(H1N1)pdm09 – 60,0% и  A(H3N2) – 40,0%); на 11 неделе показатели составили 24,0% и 92,0% (в том числе, A(H1N1)pdm09 – 50,0% и  A(H3N2) – 50,0%) соответственно; на 18 неделе – 10,0% и 57,0% (в том числе, A(H1N1)pdm09 – 31,0% и  A(H3N2) – 69,0%) соответственно.  Необходимо отметить крайне низкую активность вирусов гриппа В на протяжении всего сезона.

В странах Европейского региона высокую активность вирусов гриппа регистрировали в период 2-8 недель 2019 г., с пиковыми значениями – на 5 неделе 2019г. [3].  В большинстве стран региона в структуре циркулирующих штаммов доминировал вирус гриппа A(H1N1)pdm09, в том числе, частота его  положительных находок при осуществлении дозорного надзора к 20 неделе 2019г. (объем исследований более 53 000 образцов)  составила 55%, недозорного (объем исследований более 790 000 образцов) - 58%. Интересной является и структура циркулирующих вирусов гриппа В, активность которых не превышала 1,0%: более часто (79%) при осуществлении дозорного надзора регистрировали инфекцию, этиологически связанную с представителями линии В/Ямагата-подобных, в тоже время, при недозорном -  частота представителей В/Виктория-подобных (вакцинный) и В/Ямагата-подобных штаммов была практически равнозначной (57,0% и 43,0% соответственно).

Развитие эпидемии в странах Северной Америки несколько отличалось от стран Европейского региона [4]. В США показатель обращаемости по поводу гриппа и ОРВИ превысил пороговое значение (2,2%) на 47 неделе 2018г. с последующим ростом до пиковых значений на 4 неделе 2019г. (4,0%), затем небольшое снижение в период 1-3 недель 2019г. и  второй подъем к 7 неделе 2019г. (5,2%) с последующим снижением показателя ниже порогового значения на 15 неделе 2019г. По сравнению с предыдущим сезоном подъем заболеваемости был менее интенсивным, но такой же по продолжительности. Этиологию заболеваний определяли вирусы гриппа А, доля которых из числа исследованных проб (более 40 000 образцов) составила 98% (в том числе, A(H1N1)pdm09 – 53%, A(H3N2) – 40,0%); популяция вируса гриппа В также была представлена штаммами обеих линий, при этом, доля В/Виктория - подобных составила 2,0%, В/Ямагата-подобных – менее 1,0%.

В Канаде рост заболеваемости регистрировали с 46 недели 2018г., пиковые значения были зарегистрированы на 1 неделе 2019 г. (24% позитивных проб на вирусы гриппа), этиологически связанные с вирусом гриппа A(H1N1)pdm09 (91,0%). С 9 недели 2019г. регистрировали большую активность вируса гриппа A(H3N2); с 12 недели в циркуляцию «вошли» и вирусы гриппа В, однако их активность не превышала 1,0% в структуре циркулирующих штаммов.

В Мексике активность вирусов гриппа регистрировали с 46 недели 2018г.  и ее пиковыми значениями в период 2-4 недель 2019г. В структуре циркулирующих вирусов гриппа доминировал A(H1N1)pdm09, несколько позже регистрировали его социркуляцию с A(H3N2). В отличие от других стран диагностировали большую активность вируса гриппа В, долевое участие которого в структуре циркулирующих штаммов с 7 недели составляло около 30%, при этом его популяция была представлена обеими линиями с некоторым доминированием штаммов линии В/Ямагата-подобных.

На Кубе регистрировали спорадические случаи гриппа (до 20 случаев в неделю), этиологически связанные с вирусом гриппа A(H1N1)pdm09  и, более редко, вирусом гриппа В.

В странах  Центральной и Восточной Азии рост активности вирусов гриппа был отмечен с ноября 2018г., пиковые значения регистрировали на 3 неделе 2019г. Первая половина эпидемического сезона (до конца марта 2019г.) была этиологически связана с доминированием вируса гриппа A(H1N1)pdm09 (на пике – 82% из 9562 положительных проб на грипп),  затем практически с одинаковой частотой регистрировали активность всех трех вирусов гриппа, а к концу сезона – большую активность проявил вирус гриппа В.

В странах Африки максимальная активность вирусов гриппа была отмечена в середине февраля 2019г. и связана с  вирусом гриппа A(H1N1)pdm09 (64% из числа положительных на гриппа проб – 400). В последующие недели регистрировали равнозначную активность вирусов гриппа A(H1N1)pdm09 и A(H3N2). С середины мая 2019г. большую активность проявил вирус гриппа В.

В странах Южного полушария в этот период регистрировали низкую активность вирусов гриппа.

ТОРИ и летальность в возрастных группах. В странах Европейского региона проведена оценка рисков гриппозной инфекции у пациентов с тяжелой острой респираторной инфекцией (ТОРИ). Среди 42 602 случаев ТОРИ, зарегистрированных с начала сезона, в 42 494 случаях был известен возраст пациентов: 58% – от 0 до 4 лет; 23% – от 15 до 64 лет. Среди 2843 положительных на грипп случаев, наиболее часто выявляли вирусы типа А (99%). Среди 2540 случаев гриппа типа А, при которых был определен подтип вируса, в 79% были выявлены вирусы A(H1N1)pdm09, в остальных 21% – A(H3N2). Единственный вирус гриппа B, для которого была определена принадлежность к линии, был отнесен к линии B/Ямагата-подобных. Анализ показателей летальности, полученных  из 23 европейских стран согласно проекту EuroMOMO, выявил рост избыточной смертности от всех причин у пожилых лиц.

В США с начала сезона госпитализированы  17 295  пациентов с диагнозом «грипп»  (59,9 на 100 тыс. населения), что практически в 2 раза меньше по сравнению с предыдущим сезоном.  В тоже время показатели в возрастных группах, как и ранее, различались: 195,9 – у лиц старше 65 лет; 75,5 – у лиц 50-64 года; 69,1 – дети 0-4 года. Частота положительных проб на «грипп» составила: тип A – 96,0% (44,0% - грипп A(H3N2) и 66,0% A(H1N1)pdm09) и тип В – 3,0%. Анализ рисков тяжелого течения гриппозной инфекции показал, что 50,0% госпитализированных имели, как минимум, одно из сопутствующих заболеваний, среди которых наиболее часто – астма. Частота госпитализаций среди беременных составила 27,3%. По данным мониторинга гриппа у детей с летальными исходами, было детектировано 114 случаев (грипп А – 105, грипп В – 7, не типировано – 1 и сочетанная инфекция гриппом А и В – 1), что значительно меньше по сравнению с прошлым эпидемическим сезоном (187).   

Результаты лабораторной диагностики. Свойства циркулировавших штаммов изучали в сравнении с эталонными вирусами гриппа, которые были рекомендованы экспертами ВОЗ в качестве вакцинных штаммов на сезон 2018-2019гг.: A/Мичиган/45/2015 (H1N1)pdm09; А/Сингапур/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2),  В/Колорадо/06/201760/2008 (линии В/Виктория-подобных, содержащая делеции в гемагглютинине, положениях К162 и N163), в составе трехвалентных вакцин и В/Пхукет/3073/2013 (линия и В/Ямагата-подобных), в составе четырехвалентных вакцин.

В странах Европейского региона, с 40 недели 2018 года поступили сообщения о генетических характеристиках 4102 вирусов. Из них 1882 принадлежали к ветви А/Мичиган/45/2015 (6В.1) подтипа A(H1N1)pdm09 и ещё 3 – отнесены к подгруппе, не входящей в перечень; из 2163 вирусов подтипа А(Н3) 1435 принадлежали к ветви 3С.2a1b (представитель подгруппы A/Эльзас/1746/2018); 70 – к подгруппе 3С.2a2 (представитель подгруппы А/Швейцария/8060/2017), 33 – к подгруппе 3C.2a3 (представитель подгруппы A/Cote d’Ivoire/544/2016); 548 – к ветви 3С3а (представитель подгруппы А/Англия/538/2018), 57 – к подгруппе А/Сингапур-16-0019 (3С.2a1), 5 – к ветви А/Гонконг/4801/2014 (3С.2a), 9 – к подгруппе А/Греция/4/2017 (3С2а1а) и 6 – к подгруппе, не внесённой в список. Среди 54 вирусов гриппа типа В 29 вирусов линии В/Ямагата были отнесены к линии В/Пхукет/3073/2013; 5 вирусов В/Виктория принадлежали к линии В/Брисбан/60/2008, 5 вирусов отнесены к подгруппе В/Колорадо/06/2017 и 15 – к группе с делецией 3 аминокислот, представитель В/Гонконг/269/2017.

В США изучены генетические и антигенные свойства 2 637 штаммов вирусов гриппа: A(H1N1)pdm09 – 1207, A(H3N2) – 990  и  В – 440. Большинство штаммов (97%) вирусов гриппа A(H1N1)pdm09 соответствовали эталонному штамму А/Мичиган/45/2015 (6В.1), включенному в состав гриппозных вакцин. У вирусов A(H3N2) отмечали интенсивный генетический дрейф: из 990 охарактеризованных штаммов, 66 принадлежали ветви 3С.2а, 196 – 3С2а1, 728 – 3С.3а. 388 вирусов A(H3N2) были антигенно охарактеризованы, из них 169 (43,8%)  были подобны эталонному штамму A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (3С.2а1), сыворотка получена к клеточному варианту вируса. 219 (56,4%) слабо реагировали с эталонной сывороткой, из них 217 (99,1%) принадлежали клайду 3С.3а.      Среди 244 штаммов вируса гриппа В линии В/Виктория-подобных большинство из них слабо реагировали с сывороткой к вакцинному штамму, подобному В/Брисбен/60/2008,  они имели двойную делецию в антигенном сайте (V1A-2DelHA). 160 штаммов линии В/Виктория были антигенно охарактеризованы: 129 (79,1%) штаммов имели близкое родство с В/Колорадо/06/2017. 34 штаммов линии В/Виктория-подобных имели нуклеотидные делеции в гемагглютинине (позиции 162 - 164) и принадлежали к клайду V1A или субклайду V1A-3Del. 178 антигенно охарактеризованных штаммов линии В/Ямагата-подобных были подобны эталону В/Пхукет/3073/2013.

В Канаде С 01.09.2018 г. антигенно/генетически охарактеризованы 1612 штаммов A(H1N1)pdm09, 488 штаммов А(H3N2) и 152 вируса гриппа В. Все вирусы A(H1N1)pdm09 и А(H3N2) были подобны штаммам, введенным в состав гриппозных вакцин на сезон 2018-2019. 23 штамма вируса гриппа В были подобны вакцинному B/Пхукет/3073/2013 линии В/Ямагата-подобных и 129 штаммов вируса гриппа В - вакцинному B/Колорадо/06/2017 линии В/Виктория-подобных.

Чувствительность эпидемических штаммов вирусов гриппа к противовирусным препаратам. Подавляющее большинство штаммов, циркулировавших в странах Северного полушария, сохранили чувствительность к препаратам с антинейраминидазной активностью (озельтамивиру, занамивиру) и, в тоже время, были резистентными к препаратам адамантанового ряда (ремантадину и амантадину).

К июню 2019г.  странами (Европейский регион, США) было протестировано 4636 штаммов. Среди 2591 изученных штамма вируса гриппа A(H1N1)pdm09 16 (0,6%) проявили пониженную чувствительность к озельтамивиру, среди 1790 штаммов вируса гриппа A(H3N2) – 2 штамма проявили пониженную чувствительность к озельтамивиру; среди 255 штаммов вируса гриппа В – 1 штамм проявил пониженную чувствительность к озельтамивиру и занамивиру.    

Эффективность гриппозных вакцин. Ряд стран опубликовали предварительные данные (февраль 2019г.) по эффективности гриппозных вакцинации в отдельных возрастных группах [3].

Шесть стран Европейского региона, в которых была отмечена социркуляция вирусов гриппа A(H1N1)pdm09 и A(H3N2), оценили эффективность вакцинопрофилактики от 32,0% до 43% у поликлинических пациентов и от 34,0% до 38,0% - госпитализированных, причем, в отношении вируса гриппа A(H1N1)pdm09 показатели были выше по сравнению с A(H3N2).

В Канаде, где доминировали штаммы вируса гриппа A(H1N1)pdm09, эффективность вакцин составила 78,0%, для детей в возрасте 1-8 лет – 91,0% (с различиями  68,0%-98,0%). В США охват прививками в разных возрастных группах составил 46,0%-61,0% и на фоне большей активности вируса гриппа A(H1N1)pdm09 эффективность вакцин была также выше в отношении доминирующего вируса (46,0%); в тоже время, более высокие показатели были отмечены в возрастной группе 6-17 лет (в среднем 61%, с различиями от 40,0% до 75,0%) по сравнению c лицами в возрасте 50 лет и старше (24,0%, 15,0% – 51,0% соответственно). Эффективность в отношении вируса гриппа A(H3N2) у взрослых составила в среднем 8,0%.

В Гонконге эффективность вакцинации среди детей от 6 мес. до 2 лет была оценена на 87,0% в отношении вирусов гриппа А и В, в тоже время, на 92,0% - в отношении вируса гриппа A(H1N1)pdm09.

Рекомендации ВОЗ по составу гриппозных вакцин для стран Северного полушария на сезон 2018-2019 годов

21 марта 2019 г. опубликованы материалы консультативного совещания экспертов ВОЗ по составу гриппозных вакцин для стран Северного полушария на 2019-2020 гг. [5].   В состав трехвалентных гриппозных вакцин рекомендованы штаммы: вируса гриппа A(H1N1)pdm09 – А/Брисбен/02/2018, вируса гриппа A(H3N2) – А/Канзас/14/2017 и вируса гриппа В - В/Колорадо/06/201760/2008 (линии В/Виктория-подобных, содержащей делеции в гемагглютинине, положениях К162 и N163). В состав четырехвалентных вакцин дополнительно рекомендован вирус гриппа В/Пхукет/3073/2013 (линия В/Ямагата-подобных).

3. Инфицирование людей вирусами гриппа птиц.

Вирус гриппа птиц A/H5. В сезоне 2018-2019гг. новых случаев инфицирования людей вирусом гриппа птиц A(H5N1) не регистрировали.  С 2003г. общее число заболевших в 17 странах мира составило 861, 455 (52,8%) из которых – с летальными исходами [6,7].     За отчетный период было зарегистрировано 4 новых случая инфицирования людей вирусом гриппа птиц A(H5N6), и на 1.07.2019г. их число составило 23, семь (30,4%) из которых – с летальными исходами.

Вирус гриппа птиц A(H7N9). На 21.02.2019г. с 2013г.  зарегистрировано 1568 случаев  инфицирования людей, 615 (39,2%) - с летальными исходами [8]. В феврале 2018г. в КНР выявлен случай заболевания человека вирусом гриппа А(H7N4).

Вирус гриппа птиц A(H9N2). В 2018г. в Китае было диагностировано 7 случаев, в 2019г. - 4 случая инфицирования людей. Всего с декабря  2015г. зарегистрировано 26 случаев.

Новый коронавирус MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus). В период октября 2018г. – июня 2019г. были детектированы 268 случаев инфицирования людей, 49 из которых – с летальными исходами. Наиболее часто случаи регистрировали в Саудовской Аравии.  В целом, с сентября 2012г. в 26 странах мира было детектировано не менее 2428 лабораторно подтверждённых случаев  инфицирования людей MERS-CoV, из них 839 (34,6%) -  с летальными исходами [9].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Отличительной особенностью эпидемического сезона 2017-2018гг. стала различная активность вирусов гриппа по странам и континентам, причем этиологию эпидемических подъемов заболеваемости определяли вирусы гриппа A(H1N1)pdm09 и A(H3N2), в тоже время, активность вируса гриппа В была повсеместно крайне низкой.  В странах, где большую активность имел вирус гриппа A(H1N1)pdm09, вновь отмечены более высокие показатели частоты тяжелых случаев течения гриппозной инфекции и летальности.

На 10 территориях, сотрудничающих с ЦЭЭГ ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, начало эпидемического сезона было отмечено в характерные для вирусов гриппа сроки; с первых недель 2019г. года регистрировали более интенсивный рост заболеваемости с пиковыми значениями на 4 неделе и их снижение ниже пороговых на 10 неделе 2019г. Средние показатели заболеваемости по совокупному населению были сравнимы с предыдущим сезоном; как и ранее, наиболее вовлеченными в эпидпроцесс были дети 0-2 и 3-6 лет.

Сохранилась тенденция большего числа случаев госпитализации в возрастной группе 15 лет и старше. По данным лабораторной диагностики, у пациентов с тяжелой острой респираторной инфекцией (ТОРИ) более часто детектировали грипп A(H1N1)pdm09, РС- и риновирусную инфекции.

Рост числа положительных проб на грипп коррелировал с ростом показателей заболеваемости с пиковыми значениями на 5 нед. 2019г. (36,5%). В период эпидемического подъема заболеваемости отмечена социркуляция двух штаммов вирусов гриппа А с некоторыми периодами их доминирующей активности в структуре: A(H1N1)pdm09 – до 12 нед. 2019г., а затем большую активность приобрел вирус гриппа A(H3N2). Долевое участие вирусов гриппа В было крайне низким в течении  всего сезона.

Долевое участие вирусов гриппа в эпидемическом сезоне 2018-2019гг. составило: A(H1N1)pdm09 – 53,0%, A(H3N2) – 46,0% и гриппа В – не более 1,0%.

Большую активность вируса гриппа A(H1N1)pdm09 регистрировали в гг. В.Новгород, Оренбург, Владивосток и Биробиджан;  A(H3N2) – в гг. Москве, Ярославле, Пензе, Чебоксарах и Томске; социркуляцию обоих вирусов гриппа А – в гг. Липецке и Владимире.

По антигенным свойствам циркулирующие штаммы вирусов гриппа A(H1N1)pdm09  и A(H3N2) соответствовали свойствам вакцинных (А/Мичиган/45/2015 - на 99,6% и А/Гонконг/4801/2014 - на 86,0%).  В тоже время, по генетическим свойствам в популяции циркулирующих штаммов вируса гриппа А отмечена гетерогенность по отдельным мутациям, что возможно привело к снижению эффективности гриппозных вакцин, особенно в отношении вируса гриппа A(H3N2). Популяция штаммов вируса гриппа В была равнозначно представлена обеими эволюционными линиями (В/Виктория- и В/Ямагата-подобных).

Результаты изучения рецепторной специфичности вирусов гриппа показали их родство к рецепторам вирусов гриппа человека, что в целом, оказалось благоприятным для течения и исхода заболевания.

Все из изученных штаммов вирусов гриппа А и В хорошо ингибировались препаратами c антинейраминидазной активностью в концентрациях, рекомендованных ВОЗ. Один штамм вируса гриппа A(H1N1)pdm09 проявил чувствительность к ремантадину. Полученные данные позволяют делать рекомендации по спектру препаратов, эффективных для лечения и профилактики гриппа.

Продолжается регистрация случаев инфицирования людей вирусами гриппа птиц, а также новым коронавирусом (MERS-CoV), что определяет необходимость продолжения клинико-эпидемиологических расследований случаев прибывших из неблагополучных по эпизоотической обстановке стран.

Долевое участие возбудителей ОРВИ негриппозной этиологии, по данным ИФ, составило: парагриппа –  12,0% (в предыдущем - 16,4%), аденовирусов – 9,2% (6,5%), РС-вируса – 4,0 (6,3%), что было сравнимо с предыдущими эпидемическими сезонами. По данным ПЦР в 9,0% (7,8%)  была детектирована риновирусная инфекция.  Сохраняются различия данных с применением методов ОТ-ПЦР и МИФ.

Прогноз на эпидемический сезон 2019-2020 гг. Учитывая особенности циркуляции вирусов гриппа (цикличность вирусов гриппа A(H1N1)pdm09, A(H3N2) и В, скорость их эволюционной изменчивости, клинико-эпидемиологические особенности гриппозной инфекции), можно предположить в наступающем сезоне большую активность вируса гриппа A(H3N2) и вируса гриппа В линии В/Виктория-подобных. Необходимыми условиями для своевременной выработки ответных мер и предупреждения ущерба являются максимальная активность вакцинальной компании, непрерывный мониторинг циркуляции вирусов гриппа и изучении их биологических и молекулярно-генетических свойств.

Благодарности за многолетнее сотрудничество в надзоре за  циркуляцией вирусов гриппа в Российской Федерации.

Авторы благодарны сотрудникам региональных управлений  Роспотребнадзора и ФБУЗ  «Центрам гигиены и эпидемиологии», сотрудничающих с ЦЭЭГ: Новгородской области, Ярославской области, Владимирской области, Чувашской Республики, Томской области, Липецкой области,  Пензенской области, Еврейской автономной области, Оренбургской области, Приморского края, сотрудникам Республиканского центра инфекционных болезней г.Махачкалы, Республиканского клинического центра инфекционных болезней г.Грозный, Республиканской клинической больницы скорой медицинской помощи и Республиканской детской клинической больницы г. Владикавказа, а также сотрудникам  ГБУЗ "Инфекционная клиническая больницы №1» ДЗ г. Москвы за предоставление данных и образцов клинических материалов, необходимых в проведении мониторинга циркуляции вирусов гриппа в сезоне 2018-2019гг. в России.

Исследования были поддержаны грантом Кооперативного соглашения с Центрами по контролю за заболеваемостью и профилактике, Атланта, США (Centers for Diseases Control and Prevention, CDC&P, Atlanta, USA) - «Поддержание  потенциала по надзору за гриппом в России»,  и Фондом Франции по эпидемиологии гриппа в рамках выполнения Соглашения по мониторингу гриппа у госпитализированных пациентов (Foundation for Influenza Epidemiology, Fondation de France, Paris, France).

Полезные ссылки:

1. Обзорные информации ВОЗ активности вирусов гриппа в мире (GISRS). Доступно на:  http://www.who.int/influenza/surveillance_monitoring/updates/en.
2. Данные вирусологических исследования ВОЗ (FluNet). Доступно на:  http://www.who.int/influenza/gisrs_laboratory/updates/summaryreport/en.
3. Сайт Европейского бюро ВОЗ. Доступно на: http://www.flunewseurope.org/.
4. Cайт Центров по контролю за заболеваемостью и профилактике (CDC&P), Атланта США. Доступно на:  http://www.cdc.gov/flu/weekly/index.htm.
5. Рекомендации по составу гриппозных вакцин для стран Северного  полушария на сезон 2018-2019гг. Доступно на: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/311440/WER9412.pdf?ua=1. Weekly Epidemiological Record, 22 March 2019, vol. 94, pp. 141–160.
6. Данные по случаям инфицирования людей вирусами гриппа птиц. Доступно на: http://www.who.int/influenza/human_animal_interface/en/.
7. Случаи инфицирования людей вирусом гриппа птиц A(H7N9). Доступно на: http://who.int/influenza/human_animal_interface/influenza_h7n9/en/index.html.
8. Данные по случаям инфицирования людей коронавирусной инфекцией (MERS-CoV). Доступно на: http://www.who.int/emergencies/mers-cov/en/.